Elle a tourné entre autres sous la direction de Louis Malle, Robert Altman, Steven Spielberg, Ridley Scott, Gus Van Sant, Neil Jordan, Alfonso Cuaron, Todd Haynes et Paul Thomas Anderson.

Julianne Moore manifesta une inclination particulière pour les grands auteurs européens. Elle a joué dans des adaptations d'Anton Tchekov, Oscar Wilde, Samuel Beckett et Graham Greene.

Elle fut nommée un grand nombre de fois par l'Académie des Oscars (dans la catégorie meilleure actrice), notamment dans La Fin d'une liaison de Neil Jordan en 1999 et Loin du paradis de Todd Haynes en 2002, mais n'a encore jamais reçu la statuette.