Héritier de la Société des Grands Concerts de Lyon, fondée en 1905 par Georges Martin Witkowski, l’Orchestre national de Lyon s’enorgueillit d’un passé prestigieux auquel ont contribué notamment André Cluytens, Charles Munch, Paul Paray et Pierre Monteux.
En 1969, à l’initiative de la municipalité de Lyon et dans le cadre de la fondation des orchestres régionaux par Marcel Landowski, il devient un orchestre permanent de 102 musiciens, sous le nom d’Orchestre philharmonique Rhône-Alpes, avec comme premier directeur musical Louis Frémaux (1969-1971). Dès lors, il est administré et soutenu financièrement par la Ville de Lyon, qui le dote en 1975 d’une salle de concert, l’Auditorium de Lyon ; cette salle, l’une des plus vastes de France avec ses 2000 places, jouit depuis sa rénovation totale d’une acoustique remarquable. Depuis la création de l’Orchestre de l’Opéra de Lyon en 1983, l’Orchestre se consacre, sous la nouvelle appellation d’Orchestre national de Lyon, au répertoire symphonique.
Succédant à Louis Frémaux en 1971, Serge Baudo reste à la tête de l’Orchestre jusqu’en 1986 et en fait une phalange reconnue bien au-delà de sa région d’origine. Sous l’impulsion d’Emmanuel Krivine, directeur musical de 1987 à 2000, l’ONL connaît une progression artistique saluée par la critique internationale. De 2000 à 2004, David Robertson est directeur musical de l’ONL et directeur artistique de l’Auditorium. Jun Märkl est directeur musical de l’ONL depuis septembre 2005. Leonard Slatkin occupe les mêmes fonctions depuis septembre 2011.
L’ONL développe une activité intense hors de Lyon. Il a joué à plusieurs reprises au Japon, aux États-Unis, aux BBC Proms de Londres, aux Chorégies d’Orange, à Munich, Cologne, Lucerne, Amsterdam. Il se produit chaque saison à Paris, à la Cité de la musique à Paris ou salle Pleyel.
L’Orchestre a collaboré avec de nombreux interprètes renommés, comme Martha Argerich, Jessye Norman, Kristian Zimerman, Radu Lupu, Yo-Yo Ma, Vadim Repin, Maxim Vengerov, Evgeni Kissin, Pierre-Laurent Aimard, Gil Shaham, Jean-Yves Thibaudet et Tabea Zimmermann. Il a accueilli de grands compositeurs, tels Luciano Berio ou Krzysztof Penderecki, venus faire travailler leurs œuvres et les diriger. Il a également fait découvrir en première audition mondiale, européenne ou française les pièces des plus grands créateurs de notre temps tels Pierre Boulez, Steve Reich ou plus récemment Marc-André Dalbavie, Thierry Escaich, compositeur en résidence de l’orchestre de 2007 à 2010, Édith Canat de Chizy, qui lui a succédé en 2010-2011, et Kaija Saariaho, compositrice associée en 2013-2014.
La richesse du répertoire de l’ONL se reflète dans une vaste discographie sous la baguette de Serge Baudo, Emmanuel Krivine et David Robertson notamment, qui unissent par ailleurs leur talent dans le coffret paru, en 2005, à l’occasion du centenaire de l’orchestre.
L’arrivée de Jun Märkl à la tête de l’ONL a donné une nouvelle impulsion à cette politique discographique, avec des CD chez Altus, Naxos (notamment une intégrale Debussy) et Universal (œuvres de Thierry Escaich). Leonard Slatkin poursuit cette politique ambitieuse, avec notamment une intégrale Ravel dont le second volume est paru en novembre 2013 (Naxos).

Établissement de la Ville de Lyon, l’Orchestre national de Lyon est subventionné par le ministère de la Culture et par la Région Rhône-Alpes.